Там, где женский репродуктивный цикл зависит от гормональных уровней, которыми можно манипулировать, чтобы остановить определенную фазу, мужские противозачаточные таблетки потребуются либо для прекращения выработки спермы, предотвращения выхода сперматозоидов из организма, серьезного выведения сперматозоидов из строя, чтобы они не могли оплодотворить яйцеклетку, либо чтобы иным образом произвести оплодотворение стало невозможно с помощью какого-то другого низкомолекулярного негормонального механизма. В последние десятилетия было предпринято несколько новаторских попыток использования одного или нескольких из этих механизмов, хотя часто для этого требовались регулярные инъекции, а не таблетки, что неудобно для долгосрочного и широкого применения.
Выработка спермы и тестостерона осуществляется в семенниках с помощью клеток Сертоли и Лейдига, выработка которых стимулируется различными гормонами из гипоталамуса и гипофиза. Высокий уровень циркулирующего тестостерона подавляет выработку гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропинов из гипоталамуса и гипофиза соответственно, образуя петлю отрицательной обратной связи, которая поддерживает гормональный уровень и выработку сперматозоидов относительно постоянными. Прерывание этого цикла введением ингибиторов рецепторов андрогенов, которые блокируют выработку гормонов в гипоталамусе и гипофизе, может, следовательно, подавлять синтез сперматозоидов и тестостерона в яичках, эффективно действуя в качестве контрацептива. Однако тестостерон участвует в различных функциях организма помимо выработки спермы, и, в частности, люди с низким уровнем тестостерона испытывают потерю мышечной массы, низкое либидо и частую депрессию. Однако одновременное применение синтетических гормональных препаратов, таких, как прогестин, может поддерживать периферическое действие тестостерона, потенциально смягчая негативные побочные эффекты экзогенных ингибиторов андрогенов.
Тесты на эффективность с использованием комбинированного введения ингибитора андрогенов и прогестина проводились в форме ежемесячных инъекций, подкожного имплантата и комбинированного трансдермального геля и таблеток. Каждый из этих способов продемонстрировал хорошие результаты в снижении уровня сперматозоидов ниже 1 миллиона на мл у большинства участников. Судя по количеству беременностей, произошедших в течение исследуемых периодов, препарат оказался таким же эффективным, как и женские противозачаточные таблетки, хотя у испытуемых наблюдались набор веса, появление прыщей, перепады настроения и другие побочные эффекты. В ходе этих исследований также было обнаружено, что эффективность подобного метода контрацепции напрямую зависит от этнической принадлежности участников эксперимента, соответственно, для оптимального подбора мужских противозачаточных таблеток может потребоваться персонализированный медицинский подход. Кроме того, даже при максимальной с точки зрения безопасности дозировке многие мужчины по-прежнему устойчиво производят сперму на низком уровне. Различные модификации молекулярной структуры анаболического стероида нандролона доказали свою эффективность в поддержании андрогенного состава тела, одновременно активируя рецепторы андрогенов и подавляя выработку эндогенного тестостерона.
Несколько негормональных методов мужской контрацепции также находятся в стадии изучения. Например, использование клеток Сертоли или Лейдига для подавления выработки спермы, прямого выведения сперматозоидов из строя, блокировки семявыносящих протоков. Последнее достигается введением полимера в каждый семявыносящий проток, который физически блокирует прохождение сперматозоидов, а также вызывает локальное снижение рН, нарушая полярность головки сперматозоида. Для возобновления нормального функционирования сперматозоидов достаточно ввести бикарбонат натрия для растворения пробки. Эта процедура была подробно изучена в Индии в течение последних нескольких десятилетий. Она доказала свою эффективность в обеспечении временной стерильности на срок до года, хотя долгосрочная эффективность и безопасность процедуры еще не доказаны.
Другим потенциальным методом мужской контрацепции является прикрепление молекул к внешней поверхности сперматозоидов, что снижает их жизнеспособность. Эппин - это специфичный для сперматозоидов поверхностный белок, участвующий в связке с белком семенной плазмы. Таким образом, антиэппиновые антитела, которые блокируют этот участок, ограничивают подвижность сперматозоидов и их поступательное развитие. Испытания на людях с использованием этого метода еще предстоит провести, поскольку вопросы, касающиеся долгосрочной безопасности и эффективной доставки антител все еще не до конца изучены. Исследования на животных не дают однозначной оценки в плане возможности восстановления количества и подвижности сперматозоидов в долгосрочной перспективе, на людях исследования еще только предстоит провести. Антагонисты рецепторов лонидамида и ретиноевой кислоты также нарушают функцию клеток Сертоли, причем первый оказывает прямое апоптотическое действие, являясь химиотерапевтическим препаратом, обычно применяемым при лечении рака. Витамин А метаболизируется до ретиноевой кислоты, которая, объединяясь с рецепторами ретиноевой кислоты в клетках Сертоли, помогает регулировать экспрессию генов, ведущих к сперматогенезу.
Действительно, крайний дефицит витамина А - одна из основных причин бесплодия среди мужчин, и, таким образом, блокирование рецептора ретиноевой кислоты может вызвать временное бесплодие без каких-либо долгосрочных или гормональных побочных эффектов. Одним из основных острых побочных эффектов этого метода является сильная рвота или тошнота при употреблении алкоголя. После прекращения лечения выработка спермы возвращается к норме в течение нескольких месяцев.